Aprendiendo a ser Ser Mamá de la Hemofilia.: Historia de las investigaciones de laboratorio y el efecto que tuvieron en la definición de Hemofilia.

Historia de las investigaciones de laboratorio y el efecto que tuvieron en la definición de Hemofilia.

Algunos escritos del siglo 19 manifestaban que las hemorragias producidas por la hemofilia se debían a cierta anormalidad vascular. Sin embargo ya en 1830 había sido notado cierto defecto en el mecanismo de la coagulación que, a principios de este siglo, fue establecido como el rasgo característico y distintivo de la enfermedad. Este supuesto defecto, sumado a los síntomas característicos, la incidencia en el sexo, la historia familiar establecida clínicamente y los resultados de laboratorio tales como los prolongados tiempos de coagulación, forman parte del concepto actual que define la hemofilia. A principios de este siglo, algunos investigadores estaban convencidos que el defecto esencial en la coagulación de una persona con hemofilia, radicaba en una exagerada "rigidez" de las plaquetas, que dificultaba su ruptura y subsecuente liberación de tromboplastina (tromboplastina es una sustancia que, en el medio adecuado, ayuda a transformar la protrombina en trombina = sustancia coagulante). Luego se demostró que plaquetas normales agregadas al plasma hemofílico no acortaban el tiempo de coagulación y que plaquetas de sangre hemofílica trabajaban normalmente en plasma normal, el problema no parecía radicar en esa cuestión. Otra línea de estudio se llevaba a cabo. En Edimburgo, se había demostrado que la adición de una pequeña proporción de un preparado de protrombina hecho con sangre normal, podía corregir notablemente el tiempo de coagulación de sangre hemofílica. Veinte años más tarde, en Bélgica, se refinaron estas observaciones mediante la demostración que la fracción correctora de plasma normal no era absorbida por los filtros habituales, por lo tanto no podía tratarse de protrombina. Era, una molécula de tal tamaño que no pasaba por el filtro. Cinco años más tarde, en Harvard, reexaminaron la fracción que precipitaba del plasma normal y la llamaron "globulina". Confirmaron entonces que una pequeña proporción de esta "globulina" podía corregir marcadamente el tiempo de coagulación. La llamaron "globulina antihemofílica". En el curso del tiempo fueron surgiendo numerosos adelantos y se desarrollaron equipos para bio ensayo de gran precisión estadística que actualmente han sido computarizados. Todo este trabajo permitió redefinir la hemofilia, alrededor del concepto central de "reducción de la globulina antihemofílica". Para evitar la confusión con otros nombres, actualmente nos referimos a la globulina antihemofílica como "Factor VIII" con números romanos, tal como fuera acordado internacionalmente. Un paciente varón puede ser diagnosticado como hemofílico si se ha probado una razonable evidencia de tendencia a sangrados prolongados, que muestra una deficiencia concluyente en el dosaje de Factor VIII. No depende exclusivamente de una historia familiar con antecedentes. Aún la característica de un tiempo de coagulación prolongado no es parámetro seguro si observamos, en los grados leves de hemofilia que presentan un tiempo de coagulación normal las hemorragias postraumáticas son, típicamente prolongadas. Podríamos entonces definir a la hemofilia como un simple desorden de la coagulación, recesivo y ligado al sexo, producido por una deficiencia de Factor VIII. Algunos investigadores de esa época describieron experimentos inmunológicos en los cuales habían preparado un antisuero de conejo (anticuerpo) contra el Factor VIII derivado de personas sanas. Obtuvieron una línea simple de precipitación del Factor VIII normal y demostraron que la actividad del F-VIII era neutralizada por el anticuerpo. Cuando testearon el plasma hemofílico, sin actividad de F-VIII, seguían obteniendo una línea de precipitación. A partir de estos trabajos, debemos redefinir la hemofilia nuevamente como un desorden recesivo de la coagulación, ligado al sexo en el cual la actividad biológica del F-VIII está reducida porque la molécula de F-VIII, si bien en cierto sentido presente, está funcionalmente dañada. Aún se sigue trabajando para dilucidar la naturaleza de esta anormalidad en hemofilia. Supongamos dos muestras de sangre, ambas con un tiempo de coagulación prolongado y que son mezcladas una con otra observándose luego un acortamiento notable en el tiempo de coagulación de ambas muestras. Debemos inferir entonces que presentan defectos distintos, puesto que cada una corrigió a la otra o aportó algo que la otra había perdido, si ambas muestras no corrigen entre sí pero sí lo hacen cuando se agrega sangre normal, entonces podemos pensar que ambas tienen el mismo defecto.
En 1944, el Dr. Alfredo Pavlovsky, hematólogo argentino de gran renombre internacional describió este fenómeno de mutua corrección a partir de la mezcla de sangre de dos personas con hemofilia. Se describe entonces una enfermedad clínica y genéticamente similar a la hemofilia "A" pero debida a un defecto diferente ahora sabemos que se trata del Factor IX, al cual la literatura inglesa denominó Enfermedad de Christmas, debido a que fue descripta por primera vez en Europa en el número de Navidad del British Medical Journal, la conocemos como Hemofilia Tipo "B".

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La carga genética en la Hemofilia

En todo el mundo y más aún en América Latina los hijos son muy valorados y la vida gira en torno a la familia. Para muchas mujeres, tener un hijo es la mayor realización. La elección de tener hijos es sumamente personal y con lleva muchas decisiones. También puede verse complicada por un posible diagnóstico de hemofilia. Tener hijos es una gran responsabilidad. Si elige tener hijos, debe basar su decisión en toda la información que pueda encontrar a partir del momento que se entere de que es portadora, hasta la decisión de quedar embarazada y elegir un método de parto seguro. La falta de entendimiento sobre la condición de portadora y la transmisión genética de la hemofilia, demostró ser un gran problema en las familias, independientemente del nivel de desarrollo del país o de la disponibilidad de centros de tratamiento. Ser portadora parece crear un estigma y muchas madres dicen sentirse culpables. A veces, los parientes políticos culpan a las madres por haber traído la hemofilia a la familia. Otras veces, incluso los maridos culpan a sus mujeres y llegan a negar su paternidad. Es lamentable saber que al menos el 60% de las parejas con niños con hemofilia se separan. También las madres pueden ser acusadas de maltrato cuando consultan con los médicos y éstos observan hematomas difíciles de explicar. Estas madres se sienten doblemente culpables. Con el tiempo se hacen responsables de sus hijos y, de alguna forma, apartan a sus esposos del cuidado y responsabilidad inherentes a la hemofilia a.
La Hemofilia no es el centro de nuestras vidas. La vida es nuestro centro.

¿Cómo les da hemofilia a las personas?
Las personas nacen con hemofilia, no pueden contagiársela de alguien. No es como una infección con un virus o bacteria, donde una persona puede contagiarse de otra y empezar a sufrir hemofilia. Las hemofilias es una condición hereditaria, se transmiten a través de los genes de padres a hijos. Los genes se encuentran en los cromosomas. Dos de estos cromosomas determinan el sexo de una persona. Nosotros los humanos tenemos 22 pares de cromosomas, más el par llamado sexual. Repitiendo el concepto, 22 de los pares los compartimos varones y mujeres, hay un par adicional de cromosomas que determinan el sexo de una persona. En ese par de cromosomas, los varones tenemos un cromosoma X y un cromosoma Y, las mujeres tienen dos cromosomas X. Los genes de la hemofilia, justamente, están sobre el cromosoma X, no sobre el cromosoma Y, ni sobre ninguno de los otros 22 pares de cromosomas. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, tienen dos versiones de los genes que están en el X. Los varones tienen una sola, porque tienen un sólo cromosoma X. Entonces un hombre con hemofilia transmite el gen de la hemofilia a todas sus hijas. Porque cuando un varón tiene hijas mujeres les está dando a ellas el cromosoma X, no el Y, si les diera el Y no les pasaría el gen de la hemofilia, además serían varones.
Las portadoras: Las hijas de un varón con hemofilia son llamadas portadoras porque portan el gen de la hemofilia aunque sin sufrirla. Cuando una portadora tiene un bebé, hay una posibilidad en dos, porque al tener dos cromosomas X, uno de ellos tendrá la mutación en el gen de la hemofilia y el otro no. La elección de qué cromosoma X pasa a la nueva generación, porque la mujer le pasa la mitad de su complemento genético a sus hijos, el hecho que le pase el cromosoma X que tiene la hemofilia o el otro, es un hecho que no depende de la voluntad, es enteramente al azar. La mujer portadora, transmite el gen de la hemofilia un hijo, éste tendrá hemofilia. Porque al tener único cromosoma X, si transmite justamente el cromosoma afectado por la hemofilia, el hijo va a tener hemofilia. Si transmite ese o el cromosoma X que el gen afectado a una la hija va a ser portadora, pero otra vez, también puede pasar que transmita el con el gen que no tiene la mutación, este proceso es enteramente al azar. Por lo tanto, una madre portadora tener mitad de oportunidades de tener una hija portadora hemofílica, y la mitad de oportunidades de tener una hija no portadora de hemofilia, aunque muy raramente un bebé nace con hemofilia a pesar de que su mamá no es portadora. En algunas familias, quizás en varias, el chico con hemofilia involucrado es el único de toda la familia, la hemofilia apareció porque es una mutación que tiene una tasa de aparición, realmente importante comparada con otras enfermedades hereditarias. Cuando aparece un chico con hemofilia en una familia hasta allí sin hemofilia, podemos mediante estudios genéticos, rastrear hasta qué generación estuvo la hemofilia inadvertidamente en la forma de mujeres portadoras, afectando a esa familia. También en el caso de una mutación nueva, es un proceso donde no interviene la voluntad y es al azar.
¿La hemofilia dura toda la vida?
Una persona nace y vive siempre con hemofilia. Además, el nivel del factor afectado, se conserva a lo largo de toda la vida.

El padre les da el cromosoma Y, la mamá otra vez puede darle el cromosoma X que no tiene la hemofilia, con lo cual tendrá un varón no hemofílico en esa familia, o el gen de la hemofilia con el cromosoma X afectado, tendrá un varón con hemofilia.
El papá tiene hemofilia: Cuando el papá les da el cromosoma X, se forma el embrión de una hija mujer porque la mamá siempre aporta un cromosoma X, el único X que tiene el papá lleva el gen afectado por hemofilia y entonces todas sus hijas van a ser portadoras. En cambio, para formar un embrión de varón, les aporta el cromosoma Y, y por lo tanto ninguno de sus hijos varones será hemofílico.
La mamá portadora y un papá hemofílico: Esto es algo que en genética a veces se ha reportado pero en realidad hay muy pocos casos de mujeres hemofílicas por tener los dos cromosomas afectados, pueden engendrar hijas con dos cromosomas X con genes afectados y por lo tanto, afectadas por hemofilia. El padre con hemofilia da el cromosoma X afectado a las hijas, y la mamá tiene la mitad de probabilidades de dar el cromosoma X afectado. La mitad de las hijas van a tener hemofilia y la otra mitad serán portadoras todas sus hijas, tienen el gen de la hemofilia. La elección de qué cromosoma X pasa a la nueva generación, porque la mujer le pasa la mitad de su complemento genético a sus hijos, el hecho que le pase el cromosoma X que tiene la hemofilia o el otro, es un hecho que no depende de la voluntad, es enteramente al azar.
Portadoras obligatorias: mujeres que estamos seguros de que van a ser portadoras como ser: a) todas las hijas de un padre hemofílico; b) las madres de un hijo hemofílico, y de al menos otro miembro varón de la familia con hemofilia, es decir, en el árbol familiar algún otro miembro tiene hemofilia, por ejemplo un hermano, un abuelo siempre del lado de la mamá, un tío, un sobrino o un primo; c) las madres de un hijo hemofílico y al menos otra mujer de la familia con el gen de la hemofilia, una portadora que haya sido bien diagnosticada, por ejemplo, la mamá, la hermana, la abuela materna, la tía, la prima o la sobrina, es decir, un familiar femenino que sabemos fehacientemente que es portadora; d)las madres de dos o tres hijos con hemofilia. Cuando una mujer ya ha tenido más de un hijo con hemofilia, esa mujer es portadora con casi absoluta seguridad.
Portadoras posibles: ahí entramos a tallar un poco con la genética para ver si son portadoras o no: a) la madre de un portadora, potencialmente puede ser portadora; b) Todas las madres de un hijo hemofílico, que no tienen otros miembros de la familia con el gen de la hemofilia, ya sea, o bien que no tienen varones con hemofilia en la familia, ni tienen mujeres portadoras que hayamos detectado en esa familia. Esas madres de un hijo hemofílico potencialmente pueden ser portadoras, pero no lo sabemos con seguridad; c) las hermanas, madres, abuelas maternas, tías, sobrinas, o primas en primero o en segundo grado de una portadora que ya hayamos detectado. O sea, que si en un árbol familiar grande detectamos una portadora, con los test que corresponden y lo determinamos fehacientemente, cualquier otra mujer de la familia potencialmente podría ser portadora también. Las portadoras posibles relacionadas lejanamente con la portadora o el hemofílico diagnosticado, las posibilidades de ser portadoras si bien existen son mucho menores que si la relación familiar es más cercana. No es lo mismo una prima segunda de una portadora, no va a tener las mismas posibilidades de ser portadora que la tía materna de un chico con hemofilia el primero de la familia. Asimismo, es bastante probable que la madre del afectado pueda ser portadora, pero no es tan probable que una sobrina lo sea: el gen afectado tiene que haberse transmitido al azar muchas veces, cuando encadenan varios eventos al azar, cada uno con 50% de posibilidades, la probabilidad global de que una mujer sufra de hemofilia en esas condiciones de parentesco tan lejano, disminuyen significativamente. Habrá que hacer el estudio y ver los resultados.